武汉大学程巳雪团队开发新型基因编辑递送载体,逆转肿瘤免疫逃逸

近日,武汉大学程巳雪团队在国际顶级学术期刊 Advanced Materials 杂志(IF=25.809)发表了题为:Aptamer/Peptide-Functionalized Genome-Editing System for Effective Immune Restoration through Reversal of PD-L1-Mediated Cancer Immunosuppression 的研究论文。

该研究开发了一种基于天然聚合物的基因治疗递送系统,能够将CRISPR-Cas9基因编辑质粒特异性递送至肿瘤细胞核,进而敲除β-catenin下调肿瘤细胞上PD-L1表达,逆转PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸,增强T细胞对肿瘤的杀伤

武汉大学程巳雪团队开发新型基因编辑递送载体,逆转肿瘤免疫逃逸

在癌症治疗中,一个关键障碍就是肿瘤细胞对多种治疗形式产生耐药性倾向。癌症免疫疗法,通过增强免疫力杀灭肿瘤细胞,是解决肿瘤治疗耐药性最有希望的策略之一,正在引起越来越多的研究兴趣。然而,在肿瘤进展过程中,肿瘤诱导的免疫逃逸和免疫抑制作用限制了免疫作用的抗肿瘤效率。肿瘤细胞表面通常会表达多种免疫抑制配体,以逃避免疫监视,PD-L1就是其中的代表。PD-L1通过与T细胞上表达的PD-1结合,抑制抗肿瘤T细胞免疫。因此,阻断PD-1 / PD-L1的结合,成为目前最有前景的癌症治疗手段之一(即免疫检查点疗法),目前也已有多种PD-1 / PD-L1抑制剂在国内外上市,用于治疗肺癌、前列腺癌、霍奇淋巴瘤、胃癌等等。

但是,检查点抑制疗法可能会引起意想不到的副作用,在某些临床试验中其治疗效果并不令人满意。与通过检查点抑制剂恢复抗肿瘤免疫力相比,通过基因组编辑直接敲除肿瘤细胞中PD-L1的表达,具有高特异性和持续治疗益处的优势。然而,在目的恶性细胞中实现有效的基因编辑仍然具有挑战性。病毒载体的递送效率较高,但是缺乏特异性生物安全性极大地限制了临床应用。而非病毒载体具有更高的安全性,但往往不具有足够的递送效率。β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路的重要成员,由CTNNB1基因编码,参与多种细胞行为,例如增殖、凋亡、迁移、侵袭和癌变等。

之前的研究表明,抑制β-catenin会下调肿瘤细胞中PD-L1的表达。因此,程巳雪团队提出通过CRISPR基因编辑技术敲除β-catenin,抑制Wnt/β-catenin信号通路,从而下调肿瘤细胞上PD-L1的表达,最终逆转PD-L1介导的癌症免疫逃逸和免疫抑制作用,有效恢复抗肿瘤免疫力。

考虑到病毒载体的潜在安全性风险,以及非病毒载体的低效率,程巳雪团队开发了一种基于天然聚合物的基因治疗递送系统

该递送系统以适体(AS1411)共轭结合透明质酸细胞穿膜肽TAT及核定位信号肽NLS共轭结合透明质酸。CRISPR-Cas9质粒带负电荷,通过与带正电荷的鱼精蛋白、钙离子之间的静电相互作用,CRISPR-Cas9质粒被封装在此天然聚合物递送系统中。

武汉大学程巳雪团队开发新型基因编辑递送载体,逆转肿瘤免疫逃逸

适体(AS1411)与在肿瘤细胞膜和细胞核上过表达的核仁素具有很强的亲和力,使该递送系统具有靶向肿瘤细胞核的功能,

透明质酸(HA)是一种具有良好生物相容性的阴离子聚合物,可为各种肿瘤细胞中的自组装和目标CD44提供负电荷,从而增强了肿瘤靶向效率。

细胞穿膜肽TAT及核定位信号肽NLS使得该系统穿透细胞膜,进入细胞核,进一步促进了CRISPR-Cas9质粒的吸收和核转运。

借助于这些功能性成分,该递送系统可以将CRISPR-Cas9基因组编辑质粒特异性地递送至肿瘤细胞核并有效敲除β-catenin蛋白。

CRISPR-Cas9基因编辑敲除β-catenin蛋白后,受抑制的Wnt /β-catenin信号通路通过下调PD-L1表达,来抑制肿瘤细胞生长,并恢复T细胞的抗肿瘤活性

此外,在该基因治疗递送系统中,鱼精蛋白透明质酸是FDA批准的药物,钙离子和碳酸根离子是生理环境中天然存在的离子。而适体是小分子核酸,CRISPR–Cas9质粒和细胞穿膜肽TAT及核定位信号肽NLS,它们都会在发挥作用后降解为天然成分。

整个递送载体组分具有良好的生物相容性生物安全性

总的来说,该研究通过使用适体/肽功能化的载体,将CRISPR-Cas9质粒特异性递送至肿瘤细胞核,通过敲除β-catenin,逆转PD-L1介导的癌症免疫逃逸,来实现有效的免疫修复。该研究提供了一种简便的策略来逆转肿瘤免疫逃逸和免疫抑制,所开发的基因组编辑递送系统在癌症治疗中具有广阔的研究和应用前景。

来源:吉满生物

论文链接:https://doi.org/10.1002/adma.202000208

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