急变期患者福音| 利用CRISPR全基因组筛选,发现白血病关键调控因子!

急变期患者福音| 利用CRISPR全基因组筛选,发现白血病关键调控因子!

来源:BioWorld 撰文:nagashi

慢性髓系白血病(CML),又称慢粒白血病,是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤,临床上可分为慢性期、加速期和急变期。可见于任何年龄,但随着年龄增加,发病率越高,发病高峰在40岁左右。

2018年暑夏,《我不是药神》这部电影在中国爆火,在影片中,许多慢粒白血病患者都依赖着“格列宁”续命,但昂贵的药价让许多人被迫寻求来自印度的仿制药。荧幕之下,慢粒白血病患者的艰苦辛酸,让我们倍感同情。

影片中的故事发生在十多年前的中国,当时的医疗水平和医疗制度与今天有很大差距。然而,即使是在当下,慢粒白血病的治疗仍然是一个难题,许多药物仅对慢性期患者有效,对于加速期和急变期患者而言则是疗效甚微

令人鼓舞的是,近日,美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 子刊 Nature Cancer 期刊上发表的题为:An in vivogenome-wide CRISPR screen identifies the RNA-binding protein Staufen2 as a keyregulator of myeloid leukemia 的研究论文,为慢粒白血病急变期患者的治愈带来曙光!

在此项研究中,研究人员使用CRISPR技术在白血病细胞中进行全基因组筛选,并识别出了侵袭性慢性髓系白血病的关键调节因子——Staufen2,该分子或可成为治疗慢粒白血病的新靶点。

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曾有研究表明,生长因子Wnt和Smoothed,以及RNA结合蛋白Msi2和Adar1与慢性髓系白血病的病情进展密切相关,然而,在全基因组范围对侵袭性慢性髓系白血病的生物调控因子进行筛选的相关研究却十分匮乏。

近年来,CRISPR技术发展迅速,其工具种类愈渐繁多,应用范围也越来越广泛。利用CRISPR技术对癌症细胞系进行全基因组筛选分析从而寻找关键性调控因子,已成为癌症研究领域的热门方法

在此项研究中,研究人员使用CRISPR技术在白血病细胞中进行全基因组筛选,一次性阻断了数千个基因,以此筛选出与慢性髓系白血病进展相关的关键性调控因子。他们发现RNA结合蛋白(RBP),特别是双链RNA结合蛋白——Staufen2(Stau2),是慢性髓系白血病的关键调节因子

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紧接着,该研究团队构建了一个Stau2基因敲除的小鼠模型,研究人员发现Stau2蛋白的丢失大幅度降低了白血病细胞的生长和繁殖,并显著提高了该小鼠模型的整体存活率。此外,研究者还发现来自急变期慢粒白血病患者的原代组织样本的持续生长也需要Stau2。

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这表明Stau2蛋白是与慢性髓系白血病进展相关的关键性调控因子

为了了解Stau2蛋白是如何调控癌症细胞的,研究人员通过RNA-Seq和eCLIP-Seq对其靶标进行了基因组级的计算分析。研究结果表明Stau2蛋白控制关键的致癌基因(如Ras)和表观遗传调控因子(如LSD/KDM蛋白家族),而后者是正在测试的、针对白血病和其他癌症的关键药物靶点。

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该论文的第一作者 Jeevisha Bajaj 对此说道:“这项工作对于发现新的慢粒白血病治疗方法将十分重要。我们的CRISPR全基因组筛选发现了对癌症生长至关重要的细胞信号,在未来,这项研究将有助于研究微环境,即肿瘤周围的区域,包括组织、血管和与癌症行为相关的重要分子信号。”

论文链接:https://www.nature.com/articles/s43018-020-0054-2

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